Le centromère : point de vulnérabilité crucial pendant la division cellulaire

Lors de la division des cellules, les chromosomes sont répartis équitablement dans les cellules filles et transmettent la même information génétique au fil des générations cellulaires. Pendant cette division, les centromères jouent un rôle important : c’est au niveau de ces sites spécifiques que se fixe la machinerie cellulaire chargée de séparer les chromosomes. Du fait de ce rôle crucial, et certaines particularités structurelles, les centromères font l’objet d’une régulation spécifique – notamment lors de la réplication de l'ADN - visant à garantir leur stabilité afin d’éviter leurs cassures qui pourraient conduire à des anomalies pathogènes.

Le maintien de l’intégrité des centromères

Au sein de l’unité Biologie cellulaire et cancer (CNRS, Institut Curie, Sorbonne Université), l’équipe Mécanismes moléculaires de la dynamique des chromosomes de l’Institut Curie dirigée par le Dr Daniele Fachinetti, directeur de recherche au CNRS, a identifié les mécanismes et la dynamique de la réplication de l'ADN des centromères humains. Les chercheurs ont également mis en évidence, grâce à de nouvelles techniques, les protéines de liaison capables d'assurer leur stabilité. En particulier, ils ont caractérisé la dynamique de réplication des centromères (plus lente et avec plus d’origines de réplication activées) et révélé les mécanismes spécifiques que les centromères adoptent pour compléter leur réplication et qui se différencient du reste du génome.

Le stress réplicatif et instabilité des centromères

Les scientifiques ont montré que, dans des conditions de stress réplicatif, la stabilité des centromères est fortement compromise. Ce type de stress est présent lorsque l’environnement cellulaire perturbe le fonctionnement de la machinerie de la réplication, par exemple lors d’une inflammation cellulaire ou dans certains cancers.

En parallèle, l’équipe de Dr Daniele Fachinetti a révélé que les cellules cancéreuses ovariennes cultivées in vitro et caractérisées par un niveau élevé de stress de réplication, présentent une fréquence importante de cassures au niveau des centromères qui résultent en échanges de bras entiers de chromosomes. Plus généralement, en analysant des bases de données établis à partir de tissus de différents cancers, l’équipe a également observé des cassures au niveau des centromères, suggérant l’existence de mécanismes communs qui pourraient expliquer la présence fréquente d'anomalies chromosomiques dans les cancers.

« Cette étude renforce la recherche sur la stabilité des centromères et, en général, du génome humain. Ces résultats fournissent les mécanismes qui pourraient expliquer les réarrangements chromosomiques qu’on peut observer dans des pathologies comme le cancer », souligne l’équipe du Dr Daniele Fachinetti. « Ce projet ouvre de nombreuses pistes de recherche, soulignant l’importance des centromères dans la maintenance de la stabilité du génome, qui pourrait aboutir, à long terme, à des applications thérapeutiques. Nous avons beaucoup à apprendre de ces mécanismes dans la pathologie, mais également en dehors. La régulation de la stabilité des centromères pourrait également être impacté au cours du vieillissement par exemple, et plus généralement encore, ce sont des mécanismes qui peuvent servir de moteur révolutionnaire, et conduire à la diversité génétique interindividuelle ».