Cancers pédiatriques : comment l’Institut Curie fait avancer la recherche dans le neuroblastome

« Le neuroblastome est un cancer pédiatrique qui manque encore cruellement de solutions thérapeutiques ; c’est pourquoi aujourd’hui, nous sommes très satisfaits de pouvoir présenter les nombreux travaux cliniques, translationnels, fondamentaux issus des laboratoires de l’Institut Curie qui apportent de nouvelles stratégies à la lutte contre ces cancers rares », se réjouit le Dr Gudrun Schleiermacher, pédiatre et directrice adjointe à la recherche translationnelle du centre SIREDO[1] de l’Institut Curie. « Au-delà de fédérer les équipes de recherche et du soin, la force de l’Institut Curie est de promouvoir des études de grande envergure à l’échelle européenne et internationale pour ces cancers pédiatriques qui nécessitent une coordination à cette échelle. Et c’est justement cette synergie qui nous conduit à accélérer les découvertes pour changer la prise en charge de nos jeunes patients. »

Le neuroblastome est un cancer pédiatrique qui prend naissance à partir de cellules embryonnaires appelées neuroblastes, lors du développement. Au lieu de se transformer en neurones, ces neuroblastes se multiplient de manière anarchique, formant une tumeur. Le neuroblastome touche principalement les enfants de moins de cinq ans et peut se développer dans l’abdomen, en particulier à partir des glandes surrénales mais également à partir des ganglions sympathiques situés le long de la colonne vertébrale, du cou au pelvis. Son évolution varie fortement selon les cas : certaines formes peuvent régresser spontanément, tandis que d’autres, dites à « haut risque », sont très agressives et requièrent de nouvelles solutions thérapeutiques. Ensemble, les équipes du centre SIREDO de l’Institut Curie travaillent à mieux comprendre les mécanismes en jeu dans la maladie, à explorer ses différentes étapes de développement et à adapter les stratégies thérapeutiques.

Neuroblastomes de bas risque : les résultats du vaste essai clinique SIOPEN LINES transforment la prise en charge des enfants

Le Dr Gudrun Schleiermacher coordonne une partie clinique et les analyses biologiques de l’essai clinique SIOPEN-LINES (Low and Intermediate Risk Neuroblastoma European Study)[2] et présentera plusieurs analyses issues de cette étude au congrès ANR 2025. Fruit de plus de 10 ans de travail, cette étude SIOPEN-LINES a impliqué près de 20 laboratoires européens avec comme objectif le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les neuroblastomes de bas risque. Les données issues de cette étude ont déjà modifié la prise en charge des patients atteints de neuroblastome, permettant surtout de diminuer l’intensité de traitement pour des nourrissons avec des formes favorables et continueront à l’influencer dans les années à venir.

• L’une de ces analyses propose d’adapter le traitement en fonction du profil génomique des patients atteints de neuroblastome de risque faible ou intermédiaire, en complément des informations cliniques. Ces résultats vont permettre d’ajuster la stratégie thérapeutique pour les patients nouvellement diagnostiqués, afin d’éviter une surcharge de traitement.

• A partir de l’analyse de plus de 1 000 échantillons tumoraux, les chercheurs ont établi une catégorisation des patients selon leur profil génomique. Ils ont notamment exploré des profils génomiques déjà décrits dans des travaux menés à l’Institut Curie, afin de les différencier selon leur association à un pronostic spécifique.

• Une analyse distincte a porté sur un syndrome très rare, le syndrome opsoclonus-myoclonus-ataxia (OMAS), associé dans 50 % des cas à un neuroblastome. Première étude au monde menée à cette échelle, elle a été promue par l’Institut Curie et a inclus près de 100 patients atteints d’OMAS. Elle a permis d’évaluer l’efficacité de traitements immunosuppresseurs sur la rémission de la maladie.

Neuroblastomes de haut risque : des pistes pour prévenir les rechutes grâce à l’analyse des biomarqueurs circulants

Les résultats de MICCHADO (Molecular and Immunological Characterisation of high risk CHildhood cancer At DiagnOsis), une étude nationale mise en place par l’Institut Curie, seront présentés. L’objectif est d’établir une caractérisation moléculaire et immunologique des neuroblastomes de haut risque, afin d’identifier des biomarqueurs corrélés à la rechute. L’étude a porté sur 190 patients. Les chercheurs ont analysé plusieurs types de biomarqueurs, tels que les taux et les altérations d’ADN circulant, ainsi que les populations de cellules immunitaires. Ils ont observé des taux plus élevés d’ADN libre circulant (ADNcf) et d’ADN tumoral circulant (ADNct) chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque, comparés à ceux atteints de formes à bas risque. Les analyses ont également révélé des altérations spécifiques de l’ADN circulant au moment de la rechute, confirmant l’intérêt de cette approche dans le suivi des patients.

Dans le cadre d’une vaste collaboration européenne, l’analyse de plus que 700 échantillons tumoraux d’enfants atteints d’un neuroblastome de haut risque a permis de définir la fréquence des altérations génétiques dites « ciblables ». De plus, les analyses de criblage de drogues a permis d’explorer les connaissances sur les mécanismes de résistances après un traitement ciblé tel que le lorlatinib, traitement proposé en cas de présence d’altération génétique du gène ALK.

D’autres travaux présentés s’appuient sur l’étude BEACON, qui vise à mieux comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans les rechutes chez les patients atteints de neuroblastome à haut risque. Certaines altérations identifiées dans l’ADN tumoral circulant au moment de la rechute sont corrélées à une survie moindre. Ces données suggèrent qu’une analyse du plasma, réalisée tout au long du suivi, pourrait devenir un indicateur utile de l’évolution clinique des patients.

Un pas de plus dans la compréhension du développement des neuroblastomes

Quant aux recherches fondamentales menées à l’Institut Curie, notamment par l’équipe Biologie et oncogenèse du neuroblastome dirigée par le Dr Isabelle Janoueix-Lerosey, elles se concentrent sur la compréhension des mécanismes impliqués dans le développement du neuroblastome.

« Comprendre les causes mais surtout les étapes précoces du développement du neuroblastome est essentiel pour mieux cerner l’origine de ce cancer. C’est en décryptant ces mécanismes que nous pourrons, à terme, imaginer de nouvelles thérapies pour en prévenir l’évolution et améliorer la prise en charge des jeunes patients » Dr Isabelle Janoueix-Lerosey, directrice de recherche à l’Inserm et cheffe de l’équipe « Biologie et oncogenèse du neuroblastome » à l’Institut Curie.

Au congrès ANR 2025, plusieurs études seront présentées par les équipes de l’Institut Curie :

• Une première étude a examiné le rôle des oncogènes MYCN et ALK dans les étapes précoces du développement tumoral. Les résultats montrent que ces deux oncogènes perturbent le développement du système nerveux sympathique de façon différente et coopèrent pour la transformation maligne. Ces travaux contribuent à mieux comprendre l’hétérogénéité du neuroblastome en fonction de la localisation et l’origine des tumeurs (glande surrénale versus ganglions sympathiques).

• La plasticité cellulaire a fait l’objet d’une étude qui met en évidence le rôle central des coactivateurs transcriptionnels YAP et TAZ en utilisant plusieurs modèles cellulaires de neuroblastome. Ils peuvent activer ou renforcer l’expression de certains gènes impliqués dans le changement d’identité des cellules (reprogrammation de cellules noradrénergiques en cellules mésenchymateuses) qui deviennent plus invasives et plus résistantes aux traitements, in vitro. L’objectif est de mieux comprendre les facteurs impliqués dans ces changements d’état, qui pourraient contribuer à la progression du neuroblastome chez les enfants.

• Un autre projet explore le microenvironnement tumoral. Grâce à des marquages par immunofluorescence multiple, les chercheurs cartographient la répartition des populations cellulaires au sein de la tumeur pour identifier des zones aux profils immunitaires distincts, susceptibles d’influencer la réponse aux immunothérapies.

• Enfin, d’autres travaux se sont concentrés sur la compréhension des mécanismes épigénétiques impliqués dans le développement du neuroblastome, afin de mieux comprendre les différences entre les catégories cliniques. Les chercheurs ont mis en évidence une signature épigénétique répressive (un ensemble de marques bloquant l’expression des gènes), impliquant environ 600 gènes, commune à l’ensemble des échantillons de patients. Cette découverte apporte de nouveaux éléments pour comprendre le développement des neuroblastomes et expliquer les variations de comportement de la maladie et son agressivité dans certains cas.

[1] Centre SIREDO pour Soins, Innovation, Recherche, en oncologie de l’Enfant, de l’aDOlescent et de l’adulte jeune

[2] soutenu par l’International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group (SIOPEN).